En la industria farmacéutica, la granulación se refiere al proceso de mezclar una mezcla de polvo (que generalmente consiste en API y excipientes) y comprimirla usando métodos secos o con una solución aglutinante, conocidos como granulación seca y granulación húmeda, respectivamente. Además de estos procesos de granulación comunes, con la continua expansión de las variedades de excipientes, también han ganado importancia los procesos de compresión directa/llenado directo.
Compresión directa/llenado directo: La compresión directa en tabletas o el llenado directo en cápsulas implica solo dos pasos principales. Se refiere al proceso en el que el API se mezcla uniformemente con excipientes adecuados (como rellenos, desintegrantes y lubricantes) y luego se comprime directamente en tabletas o se rellena en cápsulas.
Algunas empresas han comenzado a utilizar tecnología de compresión directa de polvo para el desarrollo de productos, pero los desafíos durante la industrialización han obstaculizado la producción a gran-escala. Las principales razones de este fenómeno incluyen una falta de comprensión y conciencia suficientes de los principios y complejidades de la tecnología de compresión directa, la incapacidad de establecer parámetros de control interno necesarios para el estado en polvo de los API y los excipientes, y la incapacidad de realizar de manera efectiva-investigaciones en profundidad sobre las propiedades de los API, especialmente para los medicamentos en dosis altas-. La tecnología del polvo afecta la compresión directa del polvo a través del estado del polvo, principalmente en cuatro aspectos:
1. Compresibilidad
Se deben evitar las variaciones entre lotes en las propiedades del polvo a granel, ya que pueden provocar una disminución significativa en la calidad de las tabletas. La mayoría de las API carecen inherentemente de buena compresibilidad; por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente el potencial de dilución del sistema de relleno-aglutinante. En primer lugar, las formulaciones diseñadas para compresión directa deberían ser capaces de producir comprimidos con la dureza adecuada bajo fuerzas de compresión normales. Para comprimidos de dosis baja-, debido al bajo contenido de fármaco, la compresión directa generalmente produce buenos resultados y la mayoría de los excipientes para dichas formulaciones se pueden usar según sea necesario. Se debe hacer hincapié en la uniformidad de la distribución del fármaco y la homogeneidad del principio activo. Cuando la proporción del fármaco en la tableta es alta, las propiedades del principio activo, así como el tipo y uso de los excipientes, requieren una evaluación y un control específicos. En el caso de las sustancias activas, es fundamental estudiar el impacto del tamaño de las partículas y la forma de los cristales en la compresibilidad.
2. Fluidez
La fluidez del polvo es un factor de cohesión crítico en el proceso de compresión y afecta directamente la consistencia del llenado del troquel. Además, la fluidez juega un papel importante en el almacenamiento, transporte y mezcla de materiales. Durante la fabricación del producto, la fluidez del polvo afecta directamente los atributos de calidad del producto, como la uniformidad del peso, la uniformidad del contenido, los métodos de fabricación, la utilización del material y el tiempo del ciclo de producción (p. ej., tiempo de mezcla, velocidad de compresión). El flujo de polvo debe ser suficiente para garantizar que el material pueda llegar sin problemas a partes específicas del equipo en condiciones ideales durante todo el proceso de fabricación de tabletas, incluido el almacenamiento, el transporte, la mezcla y la alimentación. Generalmente, el tamaño de partícula inherentemente más pequeño en la compresión directa conduce a problemas de flujo más pronunciados en comparación con la granulación húmeda, lo que impone mayores demandas sobre la capacidad de producción y la velocidad de la prensa de tabletas.
3. Uniformidad del contenido
Debido a problemas de compatibilidad, las mezclas de compresión directa son propensas a la segregación y estratificación. Además, una reducción en el contenido de humedad de la mezcla puede provocar la acumulación de carga electrostática-y la aglomeración o dispersión de partículas. Además, las diferencias en el tamaño y la densidad de las partículas entre los API y los excipientes también pueden causar estratificación y segregación, particularmente en la tolva y el marco de alimentación de la prensa de tabletas. Los excipientes ideales deben tener una distribución de tamaño de partícula específica dentro de un rango estrecho comparable al del API, y deben contener una cierta cantidad de partículas finas para llenar los huecos entre partículas activas o rellenos más grandes. Además, la secuencia de mezcla de materias primas sólidas y excipientes también puede contribuir hasta cierto punto a problemas de estratificación.
4. Sensibilidad al lubricante
En cuanto a la sensibilidad a los lubricantes, las mezclas en polvo son más complejas que las mezclas granuladas. Durante la formación de comprimidos, normalmente se añade a la mezcla una cierta cantidad de lubricante (como talco, estearato de magnesio) para garantizar una buena fluidez del polvo o gránulos para el proceso de compresión. En la práctica, es necesario pre-mezclar bien los demás materiales antes de agregarlos y mezclarlos con el lubricante. Los lubricantes no se deben mezclar con la mezcla de polvo de compresión directa utilizando equipos de corte de alta-velocidad. Además, se debe controlar estrictamente el estado original (por ejemplo, tamaño de partícula, morfología) de las partículas de lubricante.
El proceso de compresión directa depende en gran medida de las propiedades del API, particularmente de las características del polvo. Si propiedades como el tamaño de las partículas, la morfología y la densidad del API varían entre lotes, puede afectar la uniformidad de la mezcla de polvo, lo que podría generar problemas de contenido y de uniformidad en el producto final. Si es necesario, se deben establecer especificaciones para el tamaño de las partículas y la distribución del tamaño de las partículas del API para garantizar la consistencia del producto fabricado. Por supuesto, si otras propiedades del API, como la morfología, afectan la calidad del producto (por ejemplo, fluidez intermedia, uniformidad de la mezcla), también deben caracterizarse y controlarse. En algunos casos, el tamaño de partícula, la morfología, la densidad y otras propiedades de los excipientes también pueden requerir restricciones adicionales, dependiendo de la formulación específica.